P53 基因是一个十分重要的“肿瘤抑制基因”（注 1），与此基因有关的科学研究论文有近十万篇之多!癌症的基因突变中最常见的即是 P53 基因，一半以上的癌症病患其肿瘤的 P53 基因都有缺失或突变，因此一般认为 P53 基因的变异与癌症的生成、恶化息息相关。但您是否会怀疑，若 P53 如此重要，为何有些癌症病患的 P53 基因是正常的，肿瘤却依旧不断恶化甚至转移呢？
先前的研究已经知道，HDM2 基因所表现出的蛋白会与 P53 蛋白相结合并促使其分解，因此有些癌细胞借由增加 HDM2 蛋白量就足以压抑 P53 抑制肿瘤的功能，此时肿瘤的 P53 基因虽未突变也能不断生长、恶化。因此也有科学家尝试研发阻断 HDM2 与 P53 蛋白相结合的药物，期望恢复 P53 蛋白的表现，进而治疗此类的癌症。
最近英、法两国科学家的合作研究又有了新发现：有些癌细胞的 P53 基因虽是正常的，但因为“RNA剪接”（RNA splicing）的改变而表现出另一个“版本”的 P53 蛋白（注 2）， Δ133p53β 蛋白，反而有增进癌细胞移动、侵犯周围组织的活性（注 3）。该研究成果已刊登于去年 9 月的 eLIFE 期刊上。
关于 P53 基因与癌症的关系的研究一直存在着两个难解的谜：为什么某些病患的 P53 基因明明是正常的，却仍会罹患癌症呢？相反的，为什么有些癌症病患的 P53 基因已经突变了，病情却尚能有效控制呢？本次的研究成果提供了一个极有说服力的解答：不论 P53 基因是否发生变异，RNA 剪接也会影响癌症的恶化，若癌细胞表现 Δ133p53β 蛋白，就算 P53 基因是正常的，肿瘤还是较具侵犯性、病患存活的机率较低。
近年来科学家已渐渐发现，RNA 剪接的异常也是癌症恶化的一大关键。许多蛋白质是由两个以上的“蛋白质结构域”（protein domain）所组成的，每个结构域各有其功能，例如与 DNA 结合、与其他蛋白结合、活化基因表现、促进细胞凋亡、酵素活性……等。因此若 RNA 剪接时，将促进细胞凋亡的结构域排除在最终的信使 RNA（messenger RNA，mRNA）中，则后续产生的蛋白质将不具促进癌细胞死亡的能力，使得原本的肿瘤抑制蛋白丧失控制癌症的功能。
由于 RNA 剪接异常也是癌细胞中的普遍现象，因此癌细胞内有许多蛋白质的版本在正常细胞中是很少见的。例如血管内皮生长因子（VEGF）于癌细胞中会剪接出促进血管新生能力较强的版本。然而还有更多 RNA 剪接所影响的蛋白质功能有待科学家们一一发现。
目前已有科学家尝试矫正癌细胞中错误的 RNA 剪接，希望借此抑制肿瘤的恶化、治疗癌症。其中一种方式是合成有特定核酸序列的小片段 DNA，称作“剪接转换寡核苷酸”（Splice-switching oligonucleotides，SSO）。当 SSO 进入细胞后，它会与 RNA 上的特定序列区域结核并抑制该区域的剪接发生进而避免生成“坏”的蛋白版本。目前此项技术已用于治疗肌肉萎缩症的临床试验，也已有科学家于乳癌细胞试验，开发 SSO 治疗乳癌的新技术。
注 1：研究显示 P53 蛋白可以借由抑制细胞分裂、促进癌细胞死亡、减少基因突变、抑制血管新生……等途径，以达到抑制肿瘤生长、恶化的目的。
注 2：人类基因表现时会先以 DNA 作为模板由 RNA 聚合酶将讯息转录为 RNA，新生成的 RNA 经过不同的剪接方式可产生不同的信使 RNA 进而由核醣体将 RNA 所携带的讯息转译为不同的蛋白质。
注 3：先前的研究已知癌细胞中不同的 P53 剪接版本与促进细胞分裂、抑制细胞凋亡有关。而本次的研究则首度发现也有 P53 的剪接版本会促进癌细胞的侵犯、转移的能力。
- TP53 drives invasion through expression of its Δ133p53β variant
- Targeting the MDM2-p53 Interaction for Cancer Therapy
- Aberrant RNA splicing in cancer; expression changes and driver mutations of splicing factor genes
- Therapeutic Potential of Splice-Switching Oligonucleotides
（首图来源：pixabay）