该研究发现了最常见的癌症驱动因素PI3K / Akt和p53途径之间的联系，这些途径为新的癌症治疗提供了潜在的靶标。
根据威斯康星大学麦迪逊分校最近的一项研究，导致癌细胞的两种最常见的遗传变化，以前被认为是不同的，由不同的细胞信号控制，实际上正在协同工作。
为了治疗癌症，研究人员到目前为止一直专注于开发抑制其中一种或另一种的药物。然而效果更好的治疗方法可能源于对其合作效应的理解。
细胞制造一种叫做p53的蛋白质，它在细胞核内发挥作用以对压力做出反应，但产生p53的基因突变是癌症中最常见的遗传异常。癌症中的失控细胞增殖也通常与激活细胞表面定位途径（称为PI3K / Akt）的突变有关。
细胞信号通路允许细胞完成维持健康细胞功能的重要通信任务。这个过程有点像发送邮件，它需要一系列特定的步骤，并在信封上贴上适当的印章和标记，才能将信件发送到正确的地址。
癌细胞核
这个癌细胞的细胞核以绿色概述，含有蓝色和红色斑点中的DNA，标记细胞的p53蛋白与部分Atk细胞信号通路的结合，这种伙伴关系将防止癌细胞按预期死亡，而不是延长其寿命并导致其分裂成更多的癌细胞。图片来源：Mo Chen
由威斯康星大学麦迪逊分校癌症研究人员Richard A. Anderson和Vincent Cryns领导的一个研究小组发现了p53和PI3K / Akt途径之间的直接联系。这些发现最近发表在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上，确定了为新的癌症治疗提供有希望的靶标的途径中的联系。
“我们已经知道一段时间了，激活膜中发现的PI3K / Akt途径的脂质信使分子也存在于细胞核中，”威斯康星大学医学与公共卫生学院教授安德森说。“但他们在与膜分离的细胞核中做了什么是一个谜。
副科学家、这项新研究的第一作者Mo Chen使用化疗药物给癌细胞施加压力，并在它们复制或创造新的自身拷贝时损害它们的DNA（癌细胞经常这样做）。她发现，作为PI3K / Akt途径一部分的称为酶的蛋白质与细胞核中突变的p53蛋白结合，并将脂质信使附着在p53上，这表明两者是直接相连的。
癌细胞没有进入细胞凋亡 - 细胞自杀的积极过程，去除受损细胞 - 癌细胞修复了化疗损伤的DNA，并继续生长和分裂，促进癌症生长。
从左起，Vincent Cryns，Mo Chen和Richard A. Anderson。图片来源：Richard A. Anderson， Tianmu Wen
“我们发现PI3K / Akt途径锚定在细胞核中的p53上是完全出乎意料的，”西澳大学医学与公共卫生学院的医生兼科学家兼教授Cryns说。
PI3K / Akt途径被认为局限于膜。
“这些结果对癌症治疗也有重要意义，”Cryns说。目前靶向PI3K的治疗方法可能不起作用，因为它们的酶与研究小组发现的途径中的酶不同。
新途径中的酶被称为IPMK，使其无活性可以防止p53蛋白与Atk途径结合并激活Atk途径，例如校正包膜上的地址，使其不会进入错误的地方。这阻止了该途径使癌细胞受益，使IPMK成为一种有前途的新药靶点。
研究人员的工作得到了美国国立卫生研究院，国防部和乳腺癌研究基金会的支持，他们还发现了另一种酶，称为PIPKIa，它是细胞核中p53和Akt激活的关键调节因子。
该团队之前已经证明PIPKIa可以稳定p53蛋白，使其具有活性。当PIKKIa被关闭时，细胞内的p53水平急剧下降。在这项新研究中，研究小组表明，通过遗传方法或药物阻断PIPKIa通过阻止p53激活细胞核中的Akt来引发癌细胞死亡。
“这意味着PIPKIa的药物抑制剂将降低突变的p53水平并阻断细胞核中的Akt激活，这可能是对癌细胞的非常强大的一对二打击，”Cryns说。他们的团队正在积极寻找更好的PIPKIa药物抑制剂，可用于治疗具有p53突变或异常活性PI3K / Akt途径的癌症。
除了寻找阻断新发现的癌症途径的药物外，科学家们还在研究细胞核中的其他蛋白质是否是PI3K / Akt途径的靶标。
“我们知道其他核蛋白被p53等脂质信使修饰，但我们不知道景观有多广阔，”安德森说。
然而，有证据表明，这可能是许多癌症有共有的特征，“我们称之为第三种信使途径的机制，”他补充说。
这项研究部分由美国国立卫生研究院，国防部和乳腺癌研究基金会资助。
参考文献：“p53-磷酸肌醇信号体调节核AKT激活”，作者：Mo Chen，Suyong Choi，Tianmu Wen，Changliang Chen，Narendra Thapa，Jeong Hyo Lee，Vincent L. Cryns和Richard A. Anderson，2022年7月7日，Nature Cell Biology。
DOI： 10.1038/s41556-022-00949-1