一种结合了检查点阻滞疗法和STING激活药物的癌症疫苗可以消灭小鼠体内的肿瘤并预防复发。
贝尔彻（Belcher）和哈蒙德（Hammond）实验室的研究人员开发了一种癌症疫苗，可以使检查点阻塞疗法对更多患者更加有效。图片来源：Bendta Schroeder
一种结合了检查点阻滞疗法和STING激活药物的癌症疫苗可以消灭小鼠体内的肿瘤并预防复发。麻省理工学院的研究人员设计了一种靶向STING途径的治疗性癌症疫苗，该途径对于免疫反应抑制癌细胞至关重要。这种疫苗在不同癌症的小鼠模型中表现出明显的潜力，可以消除肿瘤、抑制转移并预防复发，并且副作用很小。该治疗甚至在STING基因突变的情况下也有效。该研究还揭示了CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中的一个意外关键作用。
免疫检查点阻滞疗法在某些癌症类型的治疗中具有革命性的意义，成为治疗黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌等疾病最有希望的治疗方法之一。
尽管在某些情况下，检查点阻滞疗法可以引发强烈的免疫反应并清除肿瘤，但是检查点抑制剂并不适用于所有肿瘤类型或所有患者。此外，一些患者虽然最初从这些治疗中获益，但他们的癌症可能会复发。只有少数接受检查点阻塞疗法治疗的患者能够获得持久的益处。研究人员已经开发了各种联合治疗策略，以克服对检查点阻塞疗法的耐药性，其中STING途径成为最有吸引力的研究领域之一。
在最近发表的《Advanced Healthcare Materials》杂志上，麻省理工学院的一个研究团队设计了一种治疗性癌症疫苗，能够在结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中恢复STING信号传导，并且消除大部分肿瘤，副作用很小。这种疫苗还抑制了乳腺癌小鼠模型中的转移，并防止了治愈的小鼠肿瘤的复发。
该研究的高级作者安吉拉·贝尔彻（Angela Belcher）是麻省理工学院科赫癌症研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）的成员，也是该学院生物工程系的主任。该研究由麻省理工学院博士后研究员贺岩瀑（Yanpu He）领导，并与保拉·哈蒙德（Paula Hammond）实验室合作进行，哈蒙德也是麻省理工学院科赫研究所的成员、麻省理工学院学院教授以及化学工程系的主任。文章的其他作者包括Celestine Hong、Shengnan Huang、Justin Kaskow、Gil Covarrubias、Ivan Pires和James Sacane。
疫苗的构建模块
免疫检查点是一个系统的关键组成部分，它帮助免疫系统区分机体自身的健康细胞和有害细菌或癌细胞等威胁。当免疫细胞表面的检查点蛋白与其他细胞上的伴侣蛋白结合时，该相互作用产生一个信号，阻止T细胞和其他免疫细胞发动攻击。癌细胞通过展示相同类型的伴侣蛋白来逃避免疫系统的破坏。免疫检查点阻滞疗法（该发现获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖的认可）的作用是通过结合癌细胞上的伴侣蛋白，让免疫系统做出反应。
STING途径因其在提高对病原体和癌细胞的免疫反应中的关键作用而被视为免疫检查点阻滞疗法的合作伙伴。该途径还被认为在其他方面影响着免疫系统，包括特定类型的免疫细胞的成熟、特化和激活。
尽管目前有多项正在进行的临床试验将免疫检查点阻滞疗法与STING靶向治疗相结合，但仅有少数已经获得美国食品和药物管理局的批准，这主要是因为当全身给药时可能引起严重的毒性和炎症副作用。通过将STING直接注入肿瘤，可以减少副作用，但这种策略仍然面临一个严峻的挑战：19%的人携带突变版本的STING基因，对STING靶向治疗没有反应。
在过去的研究中，研究人员通过设计一种能够恢复缺乏STING蛋白或具有突变无效基因的细胞系中的STING信号的蛋白复合物，试图解决这个挑战。该复合物结合了负责触发下游信号的STING蛋白的一部分和cGAMP，一种刺激STING途径的小分子。
在这项最新研究中，研究团队为STING-cGAMP复合物添加了另一个组成部分：一种名为纳米抗体的较小形式，用于携带免疫检查点阻滞疗法。
直接注射到肿瘤后，该癌症疫苗消除了结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中70-100%的肿瘤。研究人员发现，大部分疫苗仍留存在肿瘤内，接受治疗的小鼠体重减轻很少，表明系统副作用的风险很低。治愈的小鼠在观察了六个月后仍然没有肿瘤，当研究人员再次给小鼠注入肿瘤细胞以模拟肿瘤复发时，所有小鼠通过免疫记忆拒绝了这些细胞。即使对激活STING基因的小鼠进行治疗，疫苗仍然恢复了STING信号传导，并且显著减小了肿瘤的大小，尽管效果不如具有正常STING功能的小鼠明显。
贝尔彻表示：“在进一步开发的过程中，这个平台不仅有望提高免疫检查点阻滞疗法的有效性和防止肿瘤复发，还可能为我们提供一种用于其他治疗策略的平台。我们还希望了解更多关于T细胞在这种体外蛋白复合物的免疫治疗中的重要性。”
CD4+ T细胞惊人作用
当研究人员调查了疫苗对肿瘤反应的机制时，他们发现，与他们的预期相反，一种名为CD4+ T细胞的T细胞亚型在实现抗肿瘤免疫中起到了关键作用。
在临床癌症治疗中，CD4+ T细胞在免疫系统中扮演着各种角色，通常与免疫抑制有关。因此，大部分关于免疫检查点阻滞疗法和STING途径的研究集中在其他类型的免疫细胞上，这些细胞在引发免疫应答方面的作用更为明确，比如自然杀伤细胞和CD8+ T细胞，它们都负责攻击肿瘤细胞。CD4+细胞在免疫检查点阻滞疗法中的重要性直到最近才被发现，而它们在STING信号传导中的作用仅在细胞系中或预防性而非治疗性疫苗的背景下进行了研究。
研究人员发现，癌症疫苗改变了肿瘤中CD4+ T细胞的行为。在消耗不同种群的免疫细胞后，研究人员追踪了治疗后肿瘤的反应。尽管消耗巨噬细胞和自然杀伤细胞只部分削弱了疫苗的有效性，CD8+ T细胞可预测地是必不可少的。然而，CD4+ T细胞同样是不可或缺的。没有CD4+ T细胞，接受疫苗治疗的肿瘤的行为就像根本没有接受治疗一样。
CD4+ T细胞可以发展为具有不同功能的多个亚型。在肿瘤中，CD4+ T细胞经常发展为抑制免疫应答的调节性T细胞亚型（Treg）。但在癌症疫苗中，研究人员发现STING信号将CD4+ T细胞极化为T辅助型1（TH1）表型，一种激活其他免疫细胞攻击肿瘤细胞的辅助性T细胞。
“利用CD4+ T细胞进行癌症治疗的关键可能在于了解它们的极化和激活方式，”He说。“来自这项研究的机制洞察可能为CD4+ T细胞的未来研究提供指导，使研究人员能够发掘这些细胞在人类癌症患者中的重要治疗潜力。”
研究人员认为他们的方法可以发展成为一个模块化平台，利用不同类型的免疫检查点阻滞疗法。在未来的工作中，他们计划对治疗策略进行微调，以改善携带STING突变的患者的潜在结果，例如通过调整治疗的剂量和时间以及探索使用其他纳米抗体来激活免疫细胞。
参考文献：“STING Protein-Based In Situ Vaccine Synergizes CD4+ T, CD8+ T, and NK Cells for Tumor Eradication” by Yanpu He, Celestine Hong, Shengnan Huang, Justin A. Kaskow, Gil Covarrubias, Ivan S. Pires, James C. Sacane, Paula T. Hammond and Angela M. Belcher, 4 April 2023, Advanced Healthcare Materials.
DOI: 10.1002/adhm.202300688
该研究部分得到了Koch研究所前沿研究计划和Marble癌症纳米医学中心的支持。