索尔克研究所的一项新研究提出了一种突破性的非激素且可逆的男性避孕方法，使用 HDAC 抑制剂来阻止精子产生而不影响性欲。这种方法针对精子生成过程中基因表达的调节，有望减少副作用并实现完全可逆的生育能力，这表明男性避孕药的开发取得了重大进展。
索尔克研究所的一项新研究提出了一种突破性的非激素且可逆的男性避孕方法，使用 HDAC 抑制剂来阻止精子产生而不影响性欲。这种方法针对精子生成过程中基因表达的调节，有望减少副作用并实现完全可逆的生育能力，这表明男性避孕药的开发取得了重大进展。
口服 HDAC 抑制剂可以阻止小鼠的精子产生和生育能力，但不会影响其性欲。
调查显示，大多数美国男性对使用男性避孕药感兴趣。然而，他们的选择目前仅限于不太可靠的避孕套或更具侵入性的输精管切除术。迄今为止，创造抑制精子产生、发育或受精能力的药物的努力取得了一定的成功，通常会产生部分疗效或显着的副作用。精子发育的复杂性给试图在男性避孕领域进行创新的科学家们带来了重大挑战，因为找到可以安全有效改变的过程的各个方面仍然很困难。
现在，索尔克研究所的科学家们发现了一种中断精子产生的新方法，该方法既非激素又可逆。该研究于 2024 年 2 月 20 日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS) 上，表明一种新的蛋白质复合物在精子产生过程中调节基因表达。研究人员证明，用一种称为 HDAC（组蛋白脱乙酰酶）抑制剂的现有药物治疗雄性小鼠，可以中断这种蛋白质复合物的功能并阻止生育力，而不会影响性欲。
一种新颖的方法
“大多数实验性男性节育药物都使用锤子方法来阻止精子产生，但我们的方法要微妙得多，”资深作者、基因表达实验室主任、March of Dimes 分子与发育生物学主席罗纳德·埃文斯 (Ronald Evans) 说。索尔克。 “这使其成为一种有前途的治疗方法，我们希望很快就能看到它用于人体临床试验。”
当小鼠服用 HDAC 抑制剂药物（右上）时，附睾管内的横截面不会产生精子，但停药 60 天后，精子发生恢复了（右下）。左栏显示未接受药物的小鼠在同一时间点的精子。图片来源：索尔克研究所
人体每天产生数百万个新精子。为了做到这一点，睾丸中的精子干细胞不断地制造更多的自身，直到有信号告诉它们是时候变成精子了——这个过程称为精子发生。这种信号以视黄酸的形式出现，视黄酸是维生素 A 的产物。视黄酸的脉冲与细胞中的视黄酸受体结合，当系统恰到好处地对齐时，就会启动一个复杂的遗传程序，将干细胞转化为成熟的精子。
索尔克科学家发现，要实现这一点，视黄酸受体必须与一种称为 SMRT（视黄酸和甲状腺激素受体沉默介体）的蛋白质结合。 SMRT 然后招募 HDAC，这种蛋白质复合物继续同步产生精子的基因的表达。
无副作用的针对性干预
之前的研究小组曾试图通过直接阻断视黄酸或其受体来阻止精子的产生。但视黄酸对多个器官系统很重要，因此在全身中断视黄酸可能会导致各种副作用——这也是之前许多研究和试验未能生产出可行药物的原因。埃文斯和他的同事转而询问他们是否可以调节视黄酸下游的一个分子以产生更有针对性的效果。
研究人员首先观察了实验室先前培育的一系列基因工程小鼠，这些小鼠的 SMRT 蛋白发生了突变，无法再与视黄酸受体结合。如果没有 SMRT 与视黄酸受体的相互作用，小鼠就无法产生成熟的精子。然而，它们表现出正常的睾酮水平和爬行行为，表明它们的交配欲望没有受到影响。
左起：余露丝、洪淑贤、罗纳德·埃文斯、安妮特·阿特金斯和迈克尔·唐斯。图片来源：索尔克研究所
为了了解是否可以通过药物干预复制这些遗传结果，研究人员用 MS-275（一种具有 FDA 突破性进展的口服 HDAC 抑制剂）治疗正常小鼠。通过阻断SMRT-视黄酸受体-HDAC复合物的活性，该药物成功地阻止了精子的产生，并且没有产生明显的副作用。
治疗停止后，另一件值得注意的事情也发生了：停药后 60 天内，动物的生育能力完全恢复，所有后续后代都发育健康。
可逆的影响和未来的影响
作者表示，他们抑制视黄酸下游分子的策略是实现这种可逆性的关键。
将视黄酸和产生精子的基因想象成华尔兹中的两个舞者。他们的节奏和舞步需要相互协调才能让舞蹈发挥作用。但如果你加入一些东西，让基因错过一步，两者就会突然不同步，舞蹈就会崩溃。在这种情况下，HDAC 抑制剂会导致基因失误，从而停止精子生成的舞蹈。
然而，如果舞者能够站稳脚跟并与舞伴步调一致，华尔兹就可以继续。同样，作者表示，去除 HDAC 抑制剂可以使精子生成基因重新与视黄酸脉冲同步，从而根据需要重新启动精子生成。
“这完全取决于时机，”埃文斯实验室的资深科学家、合著者迈克尔·唐斯（Michael Downes）说。 “当我们添加药物时，干细胞与视黄酸的脉冲不同步，精子的产生就会停止，但一旦我们去掉药物，干细胞就可以重新建立与视黄酸和精子产生的协调。将再次启动。”
作者表示，该药物不会损害精子干细胞或其基因组完整性。当药物存在时，精子干细胞只是继续再生为干细胞，当药物随后被去除时，细胞可以重新获得分化为成熟精子的能力。
“当我们发现 SMRT 并培育这种小鼠品系时，我们不一定要开发男性避孕药，但当我们看到它们的生育能力被中断时，我们能够遵循科学并发现一种潜在的治疗方法，”第一作者 Suk 说。 Hyun Hong，埃文斯实验室的研究员。 “这是索尔克的基础生物学研究如何产生重大转化影响的一个很好的例子。”
参考文献：
“针对可逆男性避孕的核受体辅阻遏物”作者：Suk-Hyun Hong、Glenda Castro、Dan Wang、Russell Nofsinger、Maureen Kane、Alexandra Folias、Annette R. Atkins、Ruth T. Yu、Joseph L. Napoli、Paolo Sassone -Corsi、Dirk G. de Rooij、Christopher Liddle、Michael Downes 和 Ronald M. Evans，2024 年 2 月 20 日，《美国国家科学院院刊》。
DOI：10.1073/pnas.2320129121
其他作者包括索尔克的 Glenda Castro、Dan Wang、Russell Nofsinger、Annette R. Atkins 和 Ruth T. Yu、加州大学伯克利分校的 Maureen Kane、Alexandra Folias 和 Joseph L. Napoli、加州大学欧文分校的 Paolo Sassone-Corsi、Dirk G乌得勒支大学的 de Rooij 和悉尼大学的 Christopher Liddle。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（拨款 CA265762 和 CA220468）和索尔克下一代测序和流式细胞术核心的支持，由索尔克癌症中心资助（NCI 拨款 NIH-NCI CCSG：P30 014195）。