曲贝替定（Trabectedin） 是一种抗癌药物，最初从海鞘 Ecteinascidia turbitana 中分离出来，已知会形成细胞毒性 DNA 加合物。它用于治疗肉瘤和卵巢癌，与大多数抗肿瘤药物相比，它在具有激活 DNA 修复的细胞中发挥其全部活性
曲贝替定（Trabectedin） 是一种抗癌药物，最初从海鞘 Ecteinascidia turbitana 中分离出来，已知会形成细胞毒性 DNA 加合物。它用于治疗肉瘤和卵巢癌，与大多数抗肿瘤药物相比，它在具有激活 DNA 修复的细胞中发挥其全部活性。图片来源：基础科学研究所
研究人员解开了曲贝替定规避癌细胞 DNA 修复机制的方法，为定制治疗铺平了道路。
许多癌症治疗方法是通过攻击癌细胞的 DNA 来阻止其生长。然而，有时癌细胞会找到方法来修复这些治疗造成的损伤，从而减少其影响。因此，医生越来越多地转向一种称为精准医学的创新癌症治疗方法。
这种方法涉及选择与个体癌症的独特属性精确相符的药物。事实证明，精准医学对于解决那些已经进化到逃避传统治疗的癌症特别有益。
韩国基础科学研究所基因组完整性中心的 Son Kook 博士和 Orlando D. Scharer 教授以及瑞士苏黎世联邦理工学院的 Vakil Takhaveev 博士和 Shana Sturla 教授领导的一项合作研究阐明了这一问题这个神秘化合物的内部运作。
曲贝替定诱导 TC-NER 介导的断裂形成机制和 TRABI-Seq 断裂图谱总结。曲贝替定-DNA 加合物可被 TC-NER 识别，并导致反应失败，因为这些加合物会阻断 XPG 核酸内切酶的切口，从而导致持续的 XPF 介导的断裂。 TRABI-Seq（TRABectidin 诱导断裂测序）用于以全基因组方式绘制这些断裂图谱。这些持续断裂的分布主要归因于基因组的高度转录区域。该方法现在将用于确定曲贝替定如何诱导各种癌细胞系基因组中的 DNA 断裂，以开发 TRABI-Seq 作为癌症治疗的诊断工具。图片来源：基础科学研究所
曲贝替定如何诱导癌细胞 DNA 断裂
IBS 研究人员使用高灵敏度、高通量 COMET 芯片检测来检测细胞基因组中形成的断裂，发现曲贝替定会诱导癌细胞 DNA 的持续断裂。研究人员表明，这些 DNA 断裂仅在具有高水平 DNA 修复的细胞中形成，特别是那些运行转录偶联核苷酸切除修复 (TC-NER) 途径的细胞。
TC-NER 是识别转录过程中 DNA 损伤的重要机制，启动涉及两种核酸内切酶 ERCC1-XPF 和 XPG 的修复过程。 Trabectedin 的 DNA 损伤破坏了这一过程，允许 ERCC1-XPF 进行初始切割，但阻止 XPG 的后续作用，从而停止 TC-NER 过程。这种修复过程的破坏会导致持久的 DNA 断裂，最终杀死癌细胞。
COMET 芯片测定用于测量曲贝替定诱导的细胞断裂。每个绿点都是细胞的单个核，尾部长度和从每个核出现的尾部（彗星）中总 DNA 的比例与形成的断裂数量成正比。紫外线处理（左）后，由于核苷酸切除修复 (NER) 从 DNA 上切除了紫外线损伤，因此几乎看不到断裂。使用曲贝替定（中）治疗后，由于 NER 反应失败，DNA 断裂持续存在。这些断裂取决于 NER，因为它们不会发生在 XPF 基因失活的 TC-NER 缺陷细胞（右）中。图片来源：基础科学研究所
对曲贝替定诱导的 DNA 断裂模式的分析表明，断裂在整个基因组中形成，但仅发生在活跃转录和 TC-NER 发生的位点。利用这一对 DNA 断裂累积机制的新见解，研究人员试图确定这些断裂在基因组中发生的位置。这导致了一种名为 TRABI-Seq（TRABectedin 诱导断裂测序）的新方法的开发，该方法可以精确识别肿瘤细胞 DNA 中曲贝替定的作用位点。
“ERCC1-XPF 的这个切口在 DNA 中产生了一个显着的游离羟基，使我们能够对 DNA 进行测序并定位这些断裂点，”Son 博士解释道。
TRABI-Seq 正在各种癌细胞上进行测试，以确定曲贝替定针对具有先进 DNA 修复能力的肿瘤的功效，这些肿瘤通常与癌基因激活导致的转录水平升高有关。希望这些发现将有助于将曲贝替定定位为识别易受影响的癌症的预测标记物和精准治疗的治疗选择。凭借其针对对常规疗法耐药的肿瘤的能力，曲贝替定可能为通过高度活跃的 DNA 修复能力对抗耐药癌症提供进一步的希望。
参考文献：
“Trabectedin 破坏转录偶联核苷酸切除修复以诱导高度转录基因中的 DNA 断裂”作者：Kook Son、Vakil Takhaveev、Visesato Mor、Hobin Yu、Emma Dillier、Nicola Zilio、Nikolai J. L. Püllen、Dmitri Ivanov、Helle D. Ulrich ，Shana J. Sturla 和 Orlando D. Schärer，2024 年 2 月 15 日，《自然通讯》。
DOI：10.1038/s41467-024-45664-7
该研究由基础科学研究所资助。