Nature Medicine 要求顶尖研究人员选出 2024 年最重要的临床试验，从碱基编辑和 HIV 疫苗到肺癌和患者分诊的人工智能工具。
制药业持续的财务困境在 2023 年仍在继续，这让内部人士想知道该领域何时以及如何反弹。尽管全行业都在勒紧裤腰带，但在人员和药品长期短缺的情况下，临床试验仍在继续。自 COVID-19 大流行开始以来，经历了这么多年的过山车岁月，我们无法准确预测 2024 年生物医学界将带来什么。
图片来源：Mark Garlick/科学图片库
我们询问了 11 位专家，来年哪些试验可能会对医学产生巨大影响（表 1）。
Treatment 治疗 | Organization 组织 | Description 描述 | Phase 阶段 | Lead indication 指示 |
|---|---|---|---|---|
Trastuzumab deruxtecan曲妥珠单抗德鲁替康 | AstraZeneca 阿斯利康 | Efficacy and safety of ADC in HER2-positive patients with and without brain metastases | 3b/4 | Breast cancer 乳腺癌 |
R21/Matrix-MR21/ 矩阵-M | University of Oxford and Serum Institute of India
| Vaccine efficacy in children 5–36 months of age in four countries | 3 | Malaria 疟疾 |
Ipilimumab and nivolumab 伊匹单抗和纳武单抗 | The Netherlands Cancer Institute
| Neoadjuvant immunotherapy plus lymph-node dissection | 3 | Melanoma 黑色素瘤 |
VERVE-101 | Verve Therapeutics神韵疗法 | In vivo base editing of PCSK9 | 1b | Heterozygous familial hypercholesterolemia
|
VIR-1388 | Vir Biotechnology维尔生物技术公司 | Safety, reactogenicity and immunogenicity of a CMV-based vaccine in adults | 1 | HIV |
STEM-PD 干细胞PD | Skåne University Hospital, Sweden | Intraputamenal transplantation of human embryonic stem cell derived dopaminergic cells | 1 | Parkinson’s disease 帕金森病 |
qXR | Nottingham University Hospitals NHS Trust | Class IIa CE-certified deep learning algorithm to analyze chest X ray and computed tomography | Randomized trial随机试验 | Lung cancer 肺癌 |
RISKINDEX 风险指数 | Maastricht University Medical Center | Implementation of machine learning algorithm in the emergency room | Randomized trial随机试验 | Emergency room admissions 急诊室入院 |
New Orleans Intervention Model
| University of Glasgow格拉斯哥大学 | Effectiveness and cost-effectiveness of a service for children 0–5 years of age in foster care | Randomized trial随机试验 | Child mental health 儿童心理健康 |
CT scanC T扫描 | Erasmus Medical Center伊拉斯谟医疗中心 | Annual versus biennial CT scan screening of 26,000 people | Randomized trial随机试验 | Lung cancer 肺癌 |
THP-TA | Human Development Research Foundation, Pakistan | Technology-assisted version of Thinking Healthy Program delivered by peers | Randomized trial随机试验 | Perinatal depression 围产期抑郁症 |
高胆固醇血症的碱基编辑
Amit Khera：大约每 300 人中就有 1 人出生时患有杂合子家族性高胆固醇血症，这使其成为最常见的遗传性疾病之一。这种疾病是由 PCSK9 基因突变引起的，该基因编码一种蛋白质，可以分解低密度脂蛋白（LDL）（一种胆固醇）的受体。尽管他汀类药物可以降低这些患者患心血管疾病的风险，但大多数患者在长期治疗中无法达到最佳的低密度脂蛋白胆固醇水平。
heart-1 试验是一项全球首次人体体内 DNA 碱基编辑研究，有可能证明 PCSK9 靶向碱基编辑治疗方法持久降低 LDL 胆固醇的概念验证。
VERVE-101 是一种研究性体内碱基编辑药物，设计为单疗程治疗，可灭活肝脏中的 PCSK9，从而持久降低导致疾病的 LDL 胆固醇。 VERVE-101的成分是编码腺嘌呤碱基编辑器的mRNA和指导RNA，它们包装在脂质纳米颗粒内并通过静脉输注输送。中期结果在美国心脏协会 2023 年科学会议上公布。
Amit Khera 是 Verve Therapeutics 基因组医学副总裁、布莱根妇女医院心脏病专家以及美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院讲师。
人工智能用于早期肺癌诊断
大卫·鲍德温：早期诊断肺癌可以挽救生命。尽管近四分之三的肺癌在第三或第四阶段被诊断为晚期，但任何阶段的早期诊断都可以提供更好、更有效的治疗。胸部 X 光检查通常是提示肺癌的第一个检查，如果及时进行计算机断层扫描 (CT) 扫描，可以提前诊断。
我们正在进行的随机对照试验对英国六家医院的 150,000 名患者进行了测试，测试人工智能 (AI) 在拍摄胸部 X 光照片后是否会缩短 CT 扫描时间和诊断时间。我们之前已经证明，放射技师立即报告胸部 X 光检查可以产生重大影响，几乎可以将诊断时间从 63 天缩短到 32 天。从初级保健机构转诊进行胸部 X 光检查的患者均被纳入 AI 的分析范围。我们将于2024年7月完成招募，希望在2024年得到结果。根据我们之前的研究，我们的假设是我们可以更早地发现肺癌，并将诊断时间缩短多达50%。
人工智能在医院的实施往往没有对临床影响进行充分的分析，这是我们所担心的。如果我们的试验发现诊断时间显着改善，可能会导致护理标准立即发生变化，在胸部 X 光检查时纳入人工智能。
大卫·鲍德温 (David Baldwin) 是诺丁汉大学医院的呼吸科医生，也是英国诺丁汉大学的名誉医学教授。
HIV T 细胞疫苗
Carey Hwang：我们试验的目的是评估 VIR-1388 的安全性、反应原性和免疫原性，VIR-1388 是一种预防人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的疫苗。这项 1 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究包括 18-55 岁、整体健康状况良好且未感染 HIV 的成年人，他们将接受三种剂量水平的 VIR-1388 或安慰剂之一。
VIR-1388 是一种巨细胞病毒 (CMV) 载体疫苗，可诱导强烈、独特且持续的 T 细胞反应，从而有可能预防 HIV 感染。在此之前，VIR-1111 的概念验证试验证明了其安全性，尽管没有强烈的免疫反应； VIR-1388 的减毒作用比 VIR-1111 弱，我们认为它应该更具免疫原性。
总体研究设计包括两部分。 A 部分将是一个引导阶段，招募少数 CMV 载体血清呈阳性的非生育潜力人群，并进行频繁的安全监测。 B 部分将把招募范围扩大到更广泛的 CMV 血清反应阳性的参与者，包括有生育潜力的人（将被要求使用两种形式的避孕措施），并采用与 A 部分类似的安全监测时间表。一项可选的长期随访研究，可将首次给药后的参与时间延长长达 3 年。
我们最近给该研究的第一批参与者服用了药物。该试验由艾滋病毒疫苗试验网络在美国的十个地点和南非的两个地点进行，并得到了美国国家过敏和传染病研究所以及比尔和梅琳达·盖茨基金会的支持。从公共卫生的角度来看，拥有艾滋病毒疫苗显然会产生巨大的影响。
Carey Hwang 是美国加利福尼亚州旧金山市 Vir Biotechnology 公司的高级副总裁兼临床研究主管。
应用程序治疗围产期抑郁症
Atif Rahman：世界许多地区在提供充足、有效的精神卫生保健方面面临挑战，但低收入和中等收入国家缺乏训练有素的专业人员尤其严重。在英国国家健康与护理研究所全球健康转型研究与创新的资助下，利物浦大学领导的一个团队开发了一款应用程序，允许同伴（来自同一社区、没有医疗保健经验的女性）分娩）为妊娠中期或晚期患有重度抑郁症的女性提供基于认知治疗的干预措施。
该试验将将该应用程序与巴基斯坦农村社区卫生工作者提供的标准面对面版本的思维健康计划疗法进行比较。我们希望这项研究的结果将刺激这一重要领域的进一步创新和研究，从而成为解决全球常见精神障碍治疗差距的游戏规则改变者。
阿提夫·拉赫曼 (Atif Rahman) 是英国利物浦利物浦大学儿童精神病学和全球心理健康学教授。
干细胞治疗帕金森病
Malin Parmar：大多数针对帕金森病的临床试验研究的是晚期疾病患者。因此，处于疾病早期阶段的患者可能更容易接受治疗，但常常被排除在试验之外。
STEM-PD 试验将把源自人类胚胎干细胞的多巴胺能神经元移植到 50-75 岁中度帕金森病患者的大脑中。这很重要，因为它是测试人类胚胎干细胞疗法治疗帕金森病的少数试验之一，而且因为我们的目标是患有中度疾病的人，这使他们有最大的机会从该疗法中受益。第一批患者于 2023 年 2 月接受了给药，我们希望在 2024 年底之前获得初步结果。
Malin Parmar 是纽约干细胞基金会的教授和罗伯逊研究员，也是瑞典隆德大学发育和再生神经生物学研究团队的经理。
用于患者分类的机器学习
Steven Meex：在入院后不久识别急诊科的哪些患者处于高风险或低风险可能有助于患者护理决策。已经开发了几种用于患者分层的临床风险评分和分诊系统，但它们在临床实践中往往表现不佳。此外，大多数风险评分仅在观察队列中进行了诊断验证，但从未对其实际的临床影响进行过验证。
马斯特里赫特大学医学中心最近的一项回顾性研究引入了一种新的临床风险评分 RISKINDEX。该项目使用 AI 模型来预测在急诊科寻求治疗的患者 31 天的死亡率。该工具是在荷兰四家医院开发和评估的，借鉴了 266,327 名患者的数据和 710 万份可用的实验室结果。 RISKINDEX 的表现优于内科专家，但尚不清楚这些人工智能模型在临床实践中实施时的有益价值有多大。
MARS-ED 是一项前瞻性多中心、随机、开放标签、非劣效性试点临床试验，旨在为急诊科临床医生提供风险评分帮助。目的是确定 RISKINDEX 的诊断准确性、政策变化和临床影响，作为进行大规模、多中心、随机试验的基础。该研究的招募工作已完成一半，我们预计在 2024 年看到结果
关于人工智能有很多炒作。人工智能模型的前瞻性验证很少进行，但却是必不可少的，因为实施可能会令人失望。如果人工智能模型得到验证，其效果可能包括识别出尽管临床判断仍会恶化的患者。很难预测医生对人工智能模型的二次猜测会有何反应，但我们已经看到，尽管他们不会经常改变主意，但他们可能会变得更加谨慎。
Steven Meex 是一名临床化学家，也是荷兰马斯特里赫特 UMC+ 中央诊断实验室普通临床化学和血液学部门的负责人。
黑色素瘤的免疫疗法
Christian Blank：近年来，我们开创了新辅助检查点抑制疗法。在黑色素瘤中，新辅助检查点抑制相对于当前辅助治疗标准的疗效需要在 3 期试验中得到证实，然后才能将新辅助治疗视为该患者群体的标准选择。
NADINA 试验是一项国际、开放标签、双臂、随机 3 期试验，纳入了来自澳大利亚、欧洲和美国的 420 名患有 III 期皮肤或未知原发性黑色素瘤的患者。目前可切除的 III 期黑色素瘤的标准是辅助抗 PD-1 治疗，可提高无复发生存率，但相当一部分患者在治疗性淋巴结清扫术后数年内出现复发，且总体生存率并未获益。到目前为止发现。
NADINA 试验旨在比较新辅助伊匹单抗加纳武单抗与辅助纳武单抗在肉眼可见的 III 期黑色素瘤中的疗效。诊断为复发性或新发 III 期黑色素瘤（包括最多三个中途转移瘤）的患者将被随机分配接受新辅助治疗或辅助治疗。
实验组中的患者将接受两个周期的 80 mg 伊匹单抗加 240 mg 纳武单抗治疗，并在第 6 周接受治疗性淋巴结清扫术。如果病理部分缓解或无缓解，手术后将接受纳武单抗辅助治疗（ 11 个周期）或辅助达拉非尼加曲美替尼（46 周）。
标准对照组的患者将接受前期治疗性淋巴结清扫，然后接受 12 个周期的 480 mg 纳武单抗治疗。主要终点是无事件生存期，定义为从随机分组到进展为不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤、复发性黑色素瘤、新发原发性黑色素瘤或因黑色素瘤或治疗而死亡的时间。我们希望看到总体生存获益，这可能会改变 III 期黑色素瘤治疗的实践。
克里斯蒂安·布兰克（Christian Blank）是莱顿大学肿瘤内科教授、荷兰癌症研究所工作人员和德国雷根斯堡雷根斯堡大学教授。
R21 疟疾疫苗的长期功效
阿德里安·希尔：疟疾疫苗的一个主要问题是疫苗需要极高的抗体反应才能发挥作用，这也是疫苗研制花了 100 多年的时间的原因之一。具有相同环子孢子蛋白抗原的疫苗已进入临床 40 种，其中只有两种显示出有效功效：RTS、S 和 R21。接种后 4 年，RTS,S/ASO1 的疫苗效力从 55% 下降至 30% 左右，因此长期随访非常重要。
我们正在进行针对非洲儿童临床疟疾的 R21/Matrix-M 疫苗的 3 期随机、对照、多中心试验。这包括针对 5-36 个月大的儿童使用的基于年龄的标准疫苗接种方案和季节性疫苗接种方案。在每组中，在第三剂疫苗接种后 12 个月注射同一疫苗的加强剂（第四剂）。初次随访将在第三次给药后进行 2 年，并在 12 个月后进行初步分析。 2,400 名参与者报名参加布基纳法索、肯尼亚和坦桑尼亚疟疾流行地区的标准疫苗接种制度。另外 2,400 名参与者将在布基纳法索和马里报名接受季节性疫苗接种。
我们相信 R21 将比 RTS,S 显示出更好的功效，特别是在试验后期，因为 R21 使用表面抗原密度更高的纳米颗粒。由于这一特性，诸如人乳头瘤病毒疫苗之类的疫苗可以终生有效。该试验由印度血清研究所资助，该研究所承诺以每剂 3-4 美元的成本生产 1 亿剂疫苗。我们现在在预印本服务器上有了早期结果，在未来的几年里，我们将继续发布对该疫苗的安全性、免疫原性和功效的进一步分析。
阿德里安·希尔 (Adrian Hill) 是詹纳研究所 (Jenner Institute) 所长，拉克希米·米塔尔 (Lakshmi Mittal) 是英国牛津大学的疫苗学家庭教授。
ADC用于脑转移
Nancy Lin：脑转移是晚期乳腺癌的一个主要问题，影响了大约一半的 HER2 阳性患者，但美国食品和药物管理局仅批准了一种针对该患者群体的治疗方法。 DESTINY-Breast12 是一项开放标签、多中心、国际研究，评估曲妥珠单抗 deruxtecan (Enhertu)（一种针对 HER2 的抗体药物偶联物 (ADC)）在患有或不患有脑转移的参与者中的有效性和安全性。患者之前曾接受过晚期转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗，且在先前基于抗 HER2 的治疗方案中病情进展，并且在转移性环境中接受过不超过两种疗法或治疗方案（不包括图卡替尼）。这种治疗的颅内活动仅基于单个国家的非常小的前瞻性研究或前瞻性病例系列（以及 DESTINY-Breast01、02 和 03 研究中具有活动性和稳定脑转移的混合患者群体），但这些研究已经表现出令人鼓舞的反应。
研究干预停止后，所有参与者将在停止后 7 天内接受治疗结束访视，并随访 40 天进行安全评估。每 3 个月对所有参与者的生存状态和任何后续治疗的治疗持续时间进行随访，直至死亡、撤回同意或研究结束。
该研究不仅对于评估药物本身很重要，而且对于了解 ADC 的颅内活性也很重要，并且将代表接受曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗的脑转移患者的最大数量。越来越多的数据表明，一些 ADC 尽管尺寸很大，但可能具有颅内活动。我希望此类研究能够鼓励更多脑转移患者参与临床试验。
Nancy Lin 是美国马萨诸塞州波士顿 Dana-Farber 癌症研究所转移性乳腺癌项目 Susan F. Smith 女性癌症中心主任、乳腺肿瘤科副主任。
婴幼儿心理健康干预模式
Dennis Ougrin：目前英国各地有近 100,000 名儿童接受护理，其中许多人面临行为挑战和不确定的未来。因虐待和忽视而被逐出家门的儿童是任何社会中最脆弱的群体之一。他们自杀、失业和监禁的风险要高得多，而且大多数心理健康和许多身体健康障碍的风险也更高。需要更好的方法来帮助这些儿童充分发挥潜力，例如新奥尔良干预模式，该模式为 0-5 岁的儿童提供强化评估和治疗。
由格拉斯哥大学的 Helen Minnis 领导的最佳服务试验（BeST？）是同类中第一个随机对照试验，将研究新奥尔良婴儿心理健康干预模型相对于其他婴儿心理健康干预模型的有效性和成本效益。为格拉斯哥和伦敦寄养的 0-5 岁儿童提供常规社会工作服务。我们将跟踪孩子们 2.5 年并比较他们的心理健康状况。如果这种模式被证明是有利的，它可能会从根本上改变这些儿童的支持方式，不仅在英国，而且在全球范围内。
丹尼斯·奥格林 (Dennis Ougrin) 是英国伦敦玛丽女王大学儿童和青少年精神病学教授。
肺癌CT筛查
Carlijn M. van der Aalst：两项大规模、随机、对照试验表明，通过 CT 筛查肺癌可以降低肺癌死亡率。其他较小规模的试验也显示出类似的结果。然而，肺癌筛查的实施可能有限、缓慢且质量参差不齐，部分原因是最初的 CT 扫描显示十分之九的人没有癌症迹象。
4-IN THE LUNG RUN 将比较每两年一次的筛查在预防癌症死亡方面是否与首次扫描未发现异常的每年一次的筛查一样有效。该试验将对六个欧洲国家的 26,000 人进行筛查。如果能够优化肺癌筛查的实施，预计许多人将迅速受益于这种高质量的筛查技术，其他人面临的伤害将比之前预期的少，医疗成本也将降低。
Carlijn M. van der Aalst 是荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心公共卫生系的助理教授。