研究人员发现了 RNA 分子 SNHG8 和 tau 蛋白畸形之间的联系，而 tau 蛋白畸形与多种脑部疾病有关。提高 SNHG8 水平可能为这些疾病提供潜在的治疗方法。
研究人员发现了 RNA 分子 SNHG8 和 tau 蛋白畸形之间的联系，而 tau 蛋白畸形与多种脑部疾病有关。提高 SNHG8 水平可能为这些疾病提供潜在的治疗方法。图片来源：NIH 国家老龄化研究所
确定了导致这种积累的关键步骤；可以为新的治疗方法提供信息。
在正常情况下，tau 蛋白是大脑基础设施的一部分，对于将神经元稳定到适当的形状非常重要。但有时 tau 蛋白会打结成缠结并产生毒性，损伤脑组织并引起 tau 蛋白病，这是一组以学习、记忆和运动问题为特征的脑部疾病。阿尔茨海默病是最常见的 tau 蛋白病，但该病还包括帕金森病、慢性创伤性脑病 (CTE) 和几种罕见的遗传病。
Tau 缠结的新研究
为了寻找防止这些破坏性 tau 蛋白缠结的方法，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员找到了其发展的关键一步。研究人员表示，干预这一步骤可能会阻止导致脑损伤的破坏性事件发生。研究结果发表在 9 月 20 日的《分子精神病学》杂志上。
“tau蛋白病是毁灭性的疾病，目前治疗选择有限，而且它们都具有tau蛋白聚集的这一特征，”资深作者、精神病学教授 Celeste Karch 博士说。 “我们长期以来一直在思考是否有一些因素会影响 tau 蛋白聚集的常见过程，如果是的话，我们是否可以将这些因素作为一种新的治疗方法。这些发现使我们离找到一种干预和阻止导致痴呆的 tau 蛋白聚集过程又近了一步。”
压力颗粒（红色）填充来自 tau 基因突变的人的干细胞衍生神经元（蓝色所示的细胞核）。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经弄清楚了 tau 突变与应激颗粒之间的联系，这一发现可能会带来治疗一组称为 tau 病的神经退行性疾病的新方法。图片来源：Reshma Bhagat/华盛顿大学
lncRNA 在 Tau蛋白病中的作用
第一作者、博士后研究员 Reshma Bhagat 博士提出了在一组称为长非编码 RNA (lncRNA) 的 RNA 分子中寻找此类因子的想法，这些 RNA 分子不翻译成蛋白质。从历史上看，RNA一直不被认为是生物过程中的活性元素，大多数疾病研究也没有关注它们。直到过去十年，科学家们才认识到这些 RNA 分子可以在疾病过程中发挥关键作用。 Bhagat 对 lncRNA 产生了兴趣，因为它们参与调节多种细胞过程并与癌症有关。
为了研究 lncRNA 在 tau 蛋白病中的作用，研究人员从三个患有遗传性 tau 蛋白病的人的皮肤细胞开始，每个人的 tau 基因都携带不同的突变。研究人员利用分子技术将皮肤细胞转化为携带三种突变的大脑神经元。为了进行比较，他们使用了一种称为 CRISPR 的分子技术来纠正一些皮肤细胞中的突变，然后将它们转化为神经元。通过这种方式，他们能够获得带有和不带有tau突变的人类脑细胞，而无需使用人类脑组织。
利用这些细胞，研究人员发现了 15 种 lncRNA，与基因匹配的对照组相比，tau 突变脑细胞中的 15 种 lncRNA 显着增加或减少。一种 lncRNA 尤其引人注目：SNHG8，它不仅在具有 tau 突变的三种人类脑细胞中较低，而且在具有 tau 突变的小鼠以及死于三种不同 tau 病（阿尔茨海默病）中任何一种的人的脑样本中也较低。疾病、伴有 tau 病理学的额颞叶变性或进行性核上性麻痹。换句话说，无论突变、物种或疾病如何，tau蛋白病中 SNHG8 的水平都会下降——所有迹象都表明它在常见的病理过程中发挥着作用。
应力颗粒和 Tau 聚集
进一步的研究表明，SNHG8 水平低的神经元也有高水平的应激颗粒，RNA-蛋白质复合物的形成可以帮助细胞在过热或低氧等压力情况下生存，并在威胁过去后分解。应激颗粒富含tau蛋白，这其中存在着危险。如果形成过多的应激颗粒，或者它们含有特别容易缠结的突变 tau 蛋白（如遗传性 tau 蛋白病的情况），应激颗粒可以通过浓缩 tau 蛋白来启动聚集过程。
Bhagat 说：“如果我们能够以某种方式针对这种压力诱导的蛋白质聚集途径，也许我们可以抑制 tau 蛋白病理学的发展。”
Bhagat 又回到了带有 tau 突变的人类神经元，这些神经元是她从 tau 蛋白病患者的皮肤细胞中开发出来的。这些细胞表现出持续低水平的 SNHG8 和高水平的应激颗粒。通过替换缺失的 SNHG8，她能够降低这些细胞中的应激颗粒水平。
“这确实是一个致命的实验，”卡奇说。 “这表明 lncRNA 正在影响应激颗粒的形成，并且该途径可以有针对性地治疗多种 tau蛋白病。”
Bhagat、Karch 及其同事正在致力于鉴定能够提高 SNHG8 水平的化合物，并研究此类化合物在 tau 蛋白聚集和 tau 蛋白病动物模型中的影响。
参考文献：
Reshma Bhagat、Miguel A. Minaya、Arun Renganathan、Muneshwar Mehra、Jacob Marsh、Rita Martinez、Abdallah M. Eteleeb、Alissa L. Nana、Salvatore Spina 的“长非编码 RNA SNHG8 驱动 tau蛋白病中应激颗粒的形成”， William W. Seeley、Lea T. Grinberg 和 Celeste M. Karch，2023 年 9 月 21 日，分子精神病学。
DOI：10.1038/s41380-023-02237-2