一组科学家最近进行的一项研究表明，最近发现一种植物免疫蛋白可以通过减轻微RNA缺乏来实现广泛的抗肿瘤反应，这为抗癌提供了强大的武器。生命科学。
癌症是全球主要的公共卫生问题之一，是由细胞异常增殖引起的。北京大学医学院杜鹏研究员领导的一组科学家最近进行的一项研究表明，最近发现一种植物免疫蛋白可以通过减轻微RNA缺乏来实现广泛的抗肿瘤反应，这为抗癌提供了强大的武器。生命科学。
该研究发现植物免疫蛋白能够产生广泛的抗肿瘤反应。
癌症的原因
微RNA（miRNA）被认为与致癌作用密切相关。哺乳动物成熟的 miRNA 双链 2-nt 3' 末端突出端可被 Argonaute (AGO) 识别并加载，形成 RNA 诱导沉默复合物 (RISC) 以调节靶基因的表达。事实上，整体 miRNA 的剂量减少被认为是癌症的原因之一。
细胞周期的过度激活是癌细胞异常增殖的必要条件。令人惊讶的是，许多miRNA可以直接靶向和抑制细胞周期基因来控制细胞增殖。因此，通过修复肿瘤内有缺陷的miRNA通路来抑制肿瘤细胞增殖将是一种新的肿瘤治疗策略。
与 miRNA 不同，siRNA 来源于由不同的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RDR) 合成的双链 RNA 底物。植物中依赖RDR1的siRNA是独特的核心分子免疫反应途径之一，尤其是参与抗病毒免疫反应。因此，彭教授团队旨在从动植物免疫系统差异的角度，在哺乳动物中开展基于植物RDR1的植物基因工程，研究其在转化医学中的应用。
杜鹏教授团队最近在《细胞》杂志上发表了他们的研究成果，其中介绍了不能有效结合AGO2复合物1-nt-较短3'端的miRNA异构体在人类原发性癌症和癌细胞系的不同样本中广泛积累。 . RDR1作为异位表达的植物免疫蛋白，通过其单核苷酸加尾修饰AGO2的这些双链游离miRNA异构体，重新激活有缺陷的miRNA途径，并特异性阻断实体瘤和白血病中癌细胞的周期。
令人兴奋的研究成果
研究人员有 4 项重大发现：
首先，RDR1蛋白通过靶向细胞周期来抑制癌细胞的增殖。作者将拟南芥(At)和水稻(Os)的RDR1基因分别克隆到Dox诱导的慢病毒载体中，并验证了其在哺乳动物细胞中的成功异位表达。在分子水平上，基于 RNA-seq 的基因集富集分析 (GSEA) 表明 At 和 Os 中的 RDR1 可以干扰所有癌细胞系的周期过程，而在非癌细胞对照细胞中没有显着影响。作者认为，RDR1是一种外源性肿瘤抑制因子，可以特异性靶向和干扰癌细胞的周期过程，而不影响非癌细胞。
At 和 Os 中的 RDR1 对癌细胞增殖具有广谱和特异性抑制作用，而对非癌细胞系没有影响。
其次，3'-末端短的1-nt miRNA异构体在多种肿瘤中广泛积累。作者提出植物 RDR1 可以通过增加全局 miRNA 表达来抑制细胞周期和增殖，从而通过 miRNA 通路关键成分的敲低和 AGO2-CLIP 特异性恢复癌细胞中的 miRNA 缺陷。并且通过对已发表的miRNA测序数据和AGO2-IP的miRNA测序的系统分析，作者认为异常的短1-nt双链miRNA异构体在癌细胞中进入AGO2并不是那么有效和稳定，因此可能与不同肿瘤中miRNA剂量的减少有关。
第三，RDR1通过单核苷酸加尾修复癌症中的miRNA异构体。通过体外生化实验，作者直接证明了rAtRDR1可以修饰单链miRNA和具有1-nt或2-nt突出端的3'末端单核苷酸的双链miRNA，但不能修饰平末端的双链miRNA . 作者还证明了具有核苷酸转移酶活性的RDR1可以通过单核苷酸修饰从AGO2中分离出的短1-nt双链miRNA异构体，从而恢复其对AGO2的加载效率，最终修复癌症中缺陷的miRNA通路。
最后，RDR1 抑制各种小鼠实体瘤和白血病的进展。作者在免疫缺陷小鼠模型和体内白血病模型中验证了植物 RDR1 的抗肿瘤作用。最后，通过纳米囊泡包装和AAV包装体外纯化的RDR1蛋白分别实现了体外细胞和体内实体瘤水平的直接递送和肿瘤抑制。
抗癌的有力武器
该研究首次揭示了异常的 3' 末端短 1-nt miRNA 异构体在各种人类原发性肿瘤中广泛积累，这为肿瘤发生过程中整体 miRNA 剂量的减少提供了新的见解。使用 RDR1，我们通过修复癌细胞中的 miRNA 缺陷实现了广谱抗肿瘤反应，并开发了一种编辑和操纵 miRNA 的新策略，使其成为对抗癌症的有力武器。
参考文献：“一种植物免疫蛋白通过挽救 microRNA 缺乏症实现广泛的抗肿瘤反应”，作者 Ye Qi、Li Ding、Siwen Zhang、Shengze Yao、Jennie Ong、Yi Li、Hong Wu 和 Peng Du，2022 年 5 月 26 日，Cell .
DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.030
该研究得到了国家自然科学基金委和各个国家机构和学校实验室的资助。