加州大学河滨分校的研究人员通过确定 RNA 甲基化在亨廷顿舞蹈病进展中的作用，推进了亨廷顿舞蹈病的治疗，为开发针对亨廷顿舞蹈病和其他神经退行性疾病的有效疗法提供了潜力。
加州大学河滨分校的研究人员通过确定 RNA 甲基化在亨廷顿舞蹈病进展中的作用，推进了亨廷顿舞蹈病的治疗，为开发针对亨廷顿舞蹈病和其他神经退行性疾病的有效疗法提供了潜力。图片来源：SciTechDaily.com
新疗法为包括 ALS 在内的其他神经系统疾病带来了希望。
亨廷顿氏舞蹈病的特点是不自主运动和痴呆，目前无法治愈，并最终致命。然而，加州大学河滨分校的科学家们取得了突破性的发现。他们成功地减缓了苍蝇和蠕虫中这种疾病的进展，这标志着向人类开发治疗方法迈出了重要一步。
了解这些进展的关键是细胞中的遗传信息从 DNA 转换为 RNA，然后再转换为蛋白质的方式。 DNA 由称为核苷酸的化学物质组成：腺嘌呤 (A)、胸腺嘧啶 (T)、鸟嘌呤 (G) 和胞嘧啶 (C)。这些核苷酸的顺序决定了 DNA 链中包含哪些生物指令。
有时，一些 DNA 核苷酸会自我重复，从而扩展 DNA 链。在亨廷顿病中，这种扩增发生在三个核苷酸，即胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤或 CAG 上。 DNA 中大量重复 CAG 序列的扩展与亨廷顿病症状的早期发作和严重程度增加有关。对许多其他神经退行性疾病也进行了类似的观察。
当这些 DNA 重复序列被翻译成 RNA 时，会产生潜在的副作用。细胞对额外的 RNA 积累进行化学修饰。 Wang 和他的合作者发现，修饰后的 RNA 在神经退行性疾病中发挥着至关重要的作用。
研究结果和启示
“我们首先发现一种称为甲基化的化学修饰，在 RNA 中出现额外的重复时会更频繁地发生。然后我们看到细胞中特定蛋白质的异常分布和积累，”加州大学河滨分校杰出化学教授王寅生说。 “换句话说，甲基化将一种重要的细胞蛋白质转化为废物。”
这些发现与对亨廷顿病、ALS 和额颞叶痴呆患者脑组织中相同蛋白质的观察结果相似。更长的RNA重复意味着更高的修饰率，这会产生更多的蛋白质浪费并加剧疾病。
Wang 说：“即使是健康人，HTT 基因这一特定基因上也有多达 34 个 CAG 重复。” “然而，由于环境或遗传原因，亨廷顿病患者的细胞中可能存在多达 100 个 CAG 重复序列。”
长而重复的RNA序列会在细胞中转化为过量的蛋白质，产生具有毒性作用的“细胞垃圾”。
《自然》杂志上的一篇新文章详细介绍了 CAG 重复序列上的 RNA 甲基化如何与亨廷顿病的复杂机制有关。文章还解释了研究人员如何通过将一种消除甲基化的蛋白质引入细胞中，大大减少蠕虫和果蝇的疾病进展，并延长果蝇的寿命。
治疗潜力和更广泛的影响
目前还没有办法治愈亨廷顿舞蹈症，甚至无法减缓其进展。医疗保健提供者通常会提供药物来帮助缓解某些症状。虽然这一突破并不是治愈方法，但它代表了在目前尚不存在有效疗法的情况下找到有效疗法的可能性。
该研究小组包括加州大学河滨分校的Weifeng Gu教授、加州大学洛杉矶分校的X. William Yang教授和宾夕法尼亚大学的Nancy M. Bonini教授，目前正在寻找可以抑制甲基化并构成亨廷顿舞蹈症疗法基础的小分子。
由于 RNA 重复存在于类似的疾病中，例如 ALS 和某些类型的脊髓小脑共济失调，因此治疗这些其他致命的退行性疾病的大门是敞开的。
“我们不认为我们研究的机制是导致亨廷顿舞蹈症的唯一机制，”王说。 “然而，我们已经证明，通过针对它们，我们可以减少模型生物体中的疾病，这可以为那些患有这种疾病和其他潜在疾病的人带来更长、更好的生活。”
Reference:
“m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration” by Yuxiang Sun, Hui Dai, Xiaoxia Dai, Jiekai Yin, Yuxiang Cui, Xiaochuan Liu, Gwendolyn Gonzalez, Jun Yuan, Feng Tang, Nan Wang, Alexandra E. Perlegos, Nancy M. Bonini, X. William Yang, Weifeng Gu and Yinsheng Wang, 8 November 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06701-5