科学家们通过纳米凝胶载体直接向肝脏给药，从而逆转了肥胖小鼠因饮食引起的疾病，从而降低了副作用的风险。
肝脏静脉切片的扫描电子显微照片，显示红细胞被肝细胞包围（绿色）。 （科学图片库/Canva Pro）
科学家们通过纳米凝胶载体直接向肝脏给药，从而逆转了肥胖小鼠因饮食引起的疾病，从而降低了副作用的风险。研究小组表示，对该机制的新认识意味着将药物封装在纳米凝胶中可能成为未来治疗脂肪肝、2型糖尿病和高胆固醇等类似疾病的有效方法。
“一亿美国人患有肥胖症和相关的心脏代谢疾病，”美国马萨诸塞州阿默斯特大学的生物医学工程师和化学家 S. Thai Thayumanavan 说。“我们对这项工作感到非常兴奋。”
纳米凝胶提供一种称为拟甲状腺素的合成甲状腺激素药物。甲状腺激素有助于保持肝脏代谢平衡，但全身服用拟甲状腺药会降低其有效性并产生副作用。
“我们意识到我们需要选择性地将这种药物输送到肝脏，因为如果它到达其他地方，可能会导致并发症，”Thayumanavan 解释道。
Thayumanavan 和同事使用小鼠模型来证实，他们可以将精心开发的带有负电荷（阴离子）表面的纳米凝胶载体专门定向到肝脏中的细胞（称为肝细胞）。
“我们想出了一种非常简单的方法，利用我们独特的发明——纳米凝胶，我们可以选择性地将其导向不同的目标，”Thayumanavan 说。 “它们是专门为肝脏中的肝细胞输送而设计的。”
将一种称为 axitirome 的拟甲状腺素包装成阴离子纳米凝胶 (ANG)，每天通过腹部注射给肥胖小鼠和对照小鼠服用，持续五周。在接受治疗之前的 24 周内，这些肥胖小鼠一直被喂食高脂肪、高糖和高胆固醇的饮食。
小鼠体重差异的表示。 （Thayumanavan 实验室，麻省大学阿默斯特分校）
“接受治疗的小鼠完全失去了增加的体重，而且我们没有看到任何不良副作用，”Thayumanavan 说。
小鼠在整个治疗过程中保持饮食不变，不仅体重恢复正常，胆固醇水平下降，有害水平的肝脏炎症也消退。
“我们发现我们正在激活反向胆固醇转运途径，从而降低胆固醇，”Thayumanavan 说。“我们相信脂肪氧化的激活和代谢率的增加正在导致体重减轻，但需要做更多的工作来证明这一点。”
ANG 进入肝细胞后，当肝细胞内的环境破坏纳米凝胶中的键时，axitirome 就会被释放。然后药物与有助于调节基因表达的蛋白质结合。
A graphic depicting how the drug targets the liver
该图描绘了封装在 ANG 中的 axitirome 的可能作用机制。 （Wu 等人，PNAS Nexus，2023）
ANG 递送的 axitirome 能够逆转体重增加，而不引起甲状腺激素水平的广泛变化，这表明拟甲状腺药有望治疗肥胖等代谢性疾病，这是一个主要的公共卫生问题。
给予 axitirome 的小鼠继续对其持续的高密度食物饮食有胃口，作者说这是一个值得注意的方面。这与人类使用不同类型药物减肥的观察结果相矛盾。
“在老鼠和人类之间还有大量的开发工作需要进行，”Thayumanavan 说，“但我们希望它最终能成为一种药物。”
基于他的实验室开发的纳米凝胶技术，Thayumanavan 与他人共同创立了一家初创公司 Cyta Therapeutics，其主要目标是开发创新的递送平台，以便将正确的药物输送到体内正确的位置。
该研究已发表在 PNAS Nexus 上。